SUPLEMENTOS ALIMENTICIOS INMUNOESTIMULANTES, ANTIOXIDANTES Y ANTIINFLAMATORIOS

Varios nutracéuticos tienen una capacidad probada de mejorar el funcionamiento del sistema inmunológico, tener efectos antivirales, antioxidantes y antiinflamatorios. La agrupación de algunos de estos fitonutrientes en la combinación correcta, en forma de suplemento alimenticio, puede ayudar a estimular el sistema inmunológico, prevenir la propagación del virus, evitar la progresión de la enfermedad a una etapa grave y reprimir aún más la hiperinflamación, proporcionando apoyo tanto profiláctico como terapéutico contra la COVID-19.

PATOGENIA DEL COVID-19

Los detalles de la patogenia de la infección por SARS-CoV-2 aún no se conocen con claridad. La evidencia disponible sugiere que la patogenia de la infección se puede clasificar en dos fases. Fase 1: una fase asintomática con o sin virus detectable. Fase 2: Fase sintomática con alta carga viral. El virus entra en el epitelio de las vías respiratorias después de unir su proteína S1 a los receptores ACE2 y la activación posterior por la proteasa transmembrana celular, serina 2 (TMPRSS2). Juntas, estas acciones dan como resultado una fusión de la membrana viral y liberación de su ARN en la célula huésped. Después de su entrada, el virus inhibe o retrasa la respuesta inmune del INF tipo 1 del huésped mientras inicia su replicación dentro de las células. La replicación viral, a su vez, desencadena la activación de monocitos, macrófagos, granulocitos que resulta en la condición hiperinflamatoria descrita como “tormenta de citoquinas” con la secreción masiva de citoquinas como interleuquina (IL)-1, IL-6, IL-8, IL-12, factor de necrosis tumoral (TNF)-α, etc. Esto da como resultado una hiperinflamación de los tejidos y la consiguiente fibrosis tisular y neumonía. Los estudios también indican la participación del estrés oxidativo en la patogenia de la COVID-19. La evidencia disponible sugiere que la infección por SARS-CoV-2 causa estrés oxidativo directamente al incrementar la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) e indirectamente al suprimir la defensa antioxidante del huésped mediada por el factor nuclear Nrf2.

Las citoquinas elevadas también desencadenan la inducción de ácido hialurónico sintasa-2 (HAS2) endotelial en células epiteliales alveolares (tipo 2) y fibroblastos. Lo más importante es que la molécula clave de ácido hialurónico (HA) tiene una alta capacidad de unión al agua de hasta 1000 veces su peso molecular. Quizás la acumulación de líquido en los pulmones podría ser la razón por la que las imágenes de tomografía computarizada (TC) del pulmón en pacientes con síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) muestran la presencia de manchas blancas distintivas llamadas vidrio esmerilado. La mayoría de las autopsias han demostrado que los pulmones infectados están llenos de gelatina líquida transparente, que se asemeja a los pulmones de un ahogamiento húmedo.

ESTRATEGIAS PARA CONTRARESTAR LA INFECCIÓN POR SARS-COV-2 MEDIANTE SUPLEMENTOS ALIMENTICIOS.

Desde el punto de vista de la prevención, la fase 1 es crucial ya que los individuos en esta etapa son portadores, pueden propagar la infección sin saberlo. El manejo de los individuos en la fase 1, junto con el montaje de una respuesta inmune adaptativa específica y el uso de antivirales, es fundamental para prevenir la entrada del virus, la replicación y la progresión de la enfermedad a la fase 2. Por lo tanto, las estrategias globales pueden incluir la administración de antivirales externos o suplementos alimenticios que estimulan el sistema inmunológico. Durante la fase 2 de la infección, además de mantener el estado general de salud de los pacientes afectados, la línea de tratamiento puede estar enfocada en adaptar las estrategias incluyendo el uso de suplementos nutricionales que puedan suprimir el estrés oxidativo en curso, la inflamación aguda y las tormentas de citocinas para evitar la destrucción y el daño causado a los tejidos afectados. En resumen, además del tratamiento sintomático, las estrategias para contrarrestar la infección por SARS-CoV-2 son estimular la respuesta inmune en la fase 1, mientras que suprimirla en la segunda fase podría ser eficaz (ver Figura 1).

Figura 1.- Representación esquemática de la patogenia de la COVID-19. La infección por SARS-CoV-2 comprende dos fases: (1) Fase de portador asintomático. (2) Fase inflamatoria sintomática. Las estrellas negras indican la etapa en la que los suplementos alimenticios pueden contrarrestar la patogenia del COVID-19. La flecha de la izquierda indica el progreso de la infección. HAS2: ácido hialurónico sintasa-2 endotelial; HA: ácido hialurónico.

SUPLEMENTOS ALIMENTICIOS INMUNOESTIMULATES, ANTIOXIDANTES Y ANTIINFLAMATORIOS CONTRA LA COVID-19

Varios estudios indican que muchos suplementos nutricionales de diversas plantas, frutas, raíces y verduras pueden reducir el riesgo o la gravedad de una amplia gama de infecciones virales al estimular la respuesta inmunitaria, especialmente entre las personas con fuentes dietéticas inadecuadas y también por sus funciones antiinflamatorias, captadoras de radicales libres y viricidas. Estos nutrientes se pueden reutilizar para mitigar los efectos patológicos inducidos por la infección por SARS-CoV-2. Por lo tanto, el uso de compuestos naturales puede proporcionar un apoyo profiláctico y terapéutico alternativo junto con la terapia para la COVID-19. En la siguiente sección se describen los efectos beneficiosos de algunos de los nutrientes.

ZINC

El zinc (Zn) es un metal esencial involucrado en una variedad de procesos biológicos debido a su función como cofactor, molécula de señalización y elemento estructural. Regula la actividad inflamatoria y tiene funciones antivirales y antioxidantes. Los estudios muestran que la deficiencia de Zn aumenta el estrés oxidativo, el TNF-α,  la expresión de la molécula de adhesión de células vasculares (VCAM)-1 y causa una remodelación del tejido pulmonar, que puede ser parcialmente revertida con una suplementación de Zn. También puede modular la entrada viral, la fusión, la replicación, la traducción de proteínas virales y la gemación de virus respiratorios. Speth y col. demostraron que la exposición a Zn (100 µM) reduce la actividad de la ACE2 humana recombinante en pulmones. Se demostró que los cationes Zn2+, especialmente en combinación con piritiona que es un ionóforo de Zn, inhiben la actividad de la ARN polimerasa del coronavirus del SARS al suprimir su replicación. Los estudios han demostrado que la suplementación oral de Zn reduce la aparición de infecciones respiratorias agudas en un 35%. Acorta la duración de los síntomas similares a los de la gripe en 2 días y mejora la tasa de recuperación. Se considera un tratamiento de apoyo potencial contra la infección debido a sus efectos antiinflamatorios, antioxidantes y antivirales directos.

VITAMINA D

La vitamina D (VD) es una vitamina liposoluble que juega un papel vital en las respuestas inmunomoduladoras, antioxidantes y antivirales. El epitelio de las vías respiratorias humanas expresa de manera constitutiva el receptor de vitamina D permitiendo así los efectos protectores de la VD contra las infecciones respiratorias. La VD bloquea la activación de NF-κB mediante la regulación positiva de la proteína inhibidora de NF-κB, I-kappa-B-alfa (IKB-α). La VD también disminuye los niveles de expresión de citoquinas proinflamatorias de tipo 1 como IL-12, IL-16, IL-8, TNFα, IFN-γ mientras aumenta las citoquinas de tipo 2 como IL-4, IL-5, IL-10 y células T reguladoras. Aumenta los niveles del Nrf2 y facilita las funciones mitocondriales, previene la oxidación de proteínas relacionada con el estrés oxidativo, la peroxidación de lípidos y el daño del ADN.

Los datos epidemiológicos relacionan la deficiencia de VD con el aumento de la susceptibilidad a las infecciones respiratorias virales agudas, mientras que su suplementación potencia las respuestas inmunitarias innatas a las infecciones virales respiratorias, incluidas las causadas por Influenza A y B, parainfluenza 1 y 2, virus sincitial respiratorio y hepatitis C crónica. Aunque no hay informes de que la VD afecte directamente la replicación del virus o la carga viral, los estudios revelan que la VD podría contribuir a la actividad antiviral mediante la supresión de la inflamación inducida por el virus. La evidencia también sugiere que la VD puede complementar la eficacia del tratamiento farmacológico, como se observa en el caso de la terapia con ribavirina para pacientes sin tratamiento previo con infecciones crónicas por el virus de la hepatitis C. El efecto beneficioso de la suplementación se observó en pacientes de todas las edades y en personas con enfermedades crónicas preexistentes. Las personas mayores suelen tener deficiencia de estos importantes micronutrientes.

VITAMINA C

La vitamina C (VC) puede proteger potencialmente contra infecciones debido a su papel esencial en la salud inmunológica. Esta vitamina apoya la función de varias células inmunes y mejora su capacidad de protección contra infecciones. Se ha demostrado que la suplementación con VC reduce la duración y la gravedad de las infecciones de las vías respiratorias superiores (la mayoría de las cuales se supone que se deben a infecciones virales), incluido el resfriado común. La dosis recomendada de VC varia de 1 a 3 g/día. Como antioxidante, elimina los ROS, previene la peroxidación lipídica y la alquilación de proteínas y, por lo tanto, protege a las células del daño celular inducido por estrés oxidativo. Los estudios también han revelado que la administración de VC en combinación con quercetina proporciona efectos antivirales, antioxidantes e inmunomoduladores sinérgicos. Recientemente, en base a un ensayo clínico, se propone que la administración oral de 250-500 mg de quercetina, 500 mg de VC para sujetos de alto riesgo y sintomáticos leves dos veces al día durante 7 días y hasta 3 g de VC y 500 mg de quercetina dos veces al día durante 7 días en pacientes con SDRA (ventilación/intubación asistida) mejora la recuperación general en sujetos con SRAS-CoV-2.

CURCUMINA

La curcumina tiene un amplio espectro de acciones biológicas, que incluyen actividades antibacterianas, antivirales, antifúngicas, antioxidantes y antiinflamatorias. Inhibe la ciclooxigenasa-2 (COX-2), y ejerce un efecto antiviral en una amplia gama de virus, incluidos el virus de la gripe, el adenovirus, la hepatitis, el virus del papiloma humano, el virus de la inmunodeficiencia humana, el virus del herpes simple-2 y el virus del Zika. Ejerce efecto antivírico mediante diversos mecanismos que van desde inhibir su entrada en las células, inhibir su encapsulación y la proteasa viral, inhibir la replicación, así como modular varias vías de señalización. Un estudio reciente ha demostrado que la curcumina inhibe potencialmente la ACE2, así como la proteína S viral, evitando la entrada del virus en las células. Además, la curcumina es un potente antioxidante, neutralizando los radicales libres y mejorando la producción de enzimas antioxidantes.

CINAMALDEHÍDO

El cinamaldehído es un compuesto orgánico presente de forma natural que se encuentra abundantemente en los aceites esenciales de la canela. Existe predominantemente en forma de isómero trans, lo que le da a la canela su sabor y olor. El cinamaldehído es un fitonutriente dietético bien conocido por poseer propiedades antiinflamatorias. Inhibe la inflamación inducida por TNF-α mediante la supresión de la activación de NF-κB. También regula a la baja la producción de prostaglandinas (PGE) al regular negativamente la actividad de la COX-2, lo que reduce las posibilidades de hiperinflamación de una manera dependiente de la dosis. Todas las evidencias anteriores muestran casos en los que el cinamaldehído es un compuesto bioactivo antiinflamatorio y podría ser útil para mitigar la hiperinflamación pulmonar inducida por el SARS-CoV-2.

ALICINA

El ajo es una planta muy conocida y se ha utilizado desde hace siglos por sus diversas propiedades nutracéuticas. El tiosulfinato predominante en el extracto de ajo fresco identificado como alicina, posee propiedades antiinflamatorias, antioxidantes y antivirales. La alicina suprime la inflamación mediante la inhibición de los niveles de expresión inducidos por TNF-α de IL-1β, IL-8, IP-10 e IFN-γ y también mediante la supresión de la degradación de la proteína IκB inhibidora de NF-κB en las células epiteliales intestinales. Se ha encontrado que varios compuestos asociados al ajo poseen una fuerte actividad viricida contra una amplia gama de virus, incluidos el virus de la parainfluenza tipo 3, el rinovirus humano, el virus del herpes simple-1 y -2 y el virus de la estomatitis vesicular. Algunos de los compuestos del ajo que muestran actividad viricida son el ajoeno, la alicina, el alilo, el tiosulfinato de metilo y el tiosulfinato de metilo alilo. La mayoría de los efectos funcionales mencionados anteriormente se observaron en concentraciones de 200 ng/ml. Los estudios también han encontrado que solo las muestras frescas sin procesamiento, como la inducción de calor o el secado, lograron inducir la mayoría de las actividades biológicas del ajo.

PIPERINA

La piperina se obtiene del extracto etanólico de la pimienta negra y es un alcaloide principal del grupo de las cinamamidas. Posee una fuerte función antiinflamatoria y regula negativamente las PGE inhibiendo los niveles de expresión del IL-6 y las metaloproteinasas de matriz. La piperina promueve la inmunidad innata al activar los fagocitos y reducir la producción de citoquinas proinflamatorias como las IL-1β, IL-6, TNF-α, COX-2, óxido nítrico sintasa-2 y NF-κB. Estos resultados indican que la piperina posee un efecto antioxidante directo contra varios radicales libres. Debido a estas propiedades, la piperina se puede probar como un compuesto profiláctico o terapéutico para proteger del estrés oxidativo y la hiperinflamación inducida durante la COVID-19.

SELENIO

El selenio (Se) se encuentra abundantemente en alimentos como el maíz, el ajo, la cebolla, la col y el brócoli. Es un micronutriente esencial que juega un papel vital en varios procesos fisiológicos e inmunológicos mediante su incorporación a las selenoproteínas del organismo. El estado óptimo de selenio promueve una mayor proliferación de células T, actividad de células NK y funciones de células innatas. Apoya una respuesta a la vacuna más fuerte y una inmunidad sólida a los patógenos. Los estudios han demostrado que la suplementación con selenio modula la respuesta inflamatoria en pacientes con síndrome de dificultad respiratoria al restaurar el estado antioxidante de los pulmones y suprimir los niveles de IL-1β e IL-6. Se ha descubierto que las propiedades antivirales del selenio están mediadas por sus efectos antioxidantes. Por otro lado, la suplementación con selenio demuestra la mejora de los recuentos linfocitos T y mejora la glutatión peroxidasa y otras selenoenzimas antioxidantes junto con las actividades de catalasa. Debido a su papel sustancial en la supresión de la inflamación y el aumento del estado antioxidante y la inmunidad innata, se considera una opción útil para la COVVID-19.

PROPÓLEOS

El propóleos producido por abejas es conocido por tener un amplio espectro de propiedades biológicas, que incluyen actividad antimicrobiana, antiinflamatoria, dermatoprotectora, laxante, antidiabética, antitumoral e inmunomoduladora. La actividad inmunomoduladora se atribuye a los flavonoides y algunos ácidos fenólicos, principalmente los ésteres fenetílicos del ácido cafeico y la artepilina C (ácido 3,5-diprenil-4-hidroxicinámico). Exhibe efectos inmunomoduladores en un amplio espectro de células inmunes y estimula una mayor producción de anticuerpos, lo que sugiere que podría usarse como adyuvante en vacunas. El propóleos a mayor concentración inhibe la linfoproliferación, mientras que a concentraciones bajas el efecto se revierte, provocando linfoproliferación. Además, los compuestos en el propóleos inhiben varios virus como el virus del dengue tipo 2, el virus del herpes simple, el citomegalovirus humano, el virus de la influenza A1.

PROBIÓTICOS

Los probióticos comúnmente utilizados son las especies Bifidobacterium y Lactobacillus, seguidas por StreptococcusEnterococcusBacillus y Escherichia coli. Los probióticos no solo apoyan la salud del intestino, sino que también mejoran el funcionamiento y la regulación del sistema inmunitario. Se ha observado que el microbioma intestinal influye en las respuestas inmunitarias sistémicas, así como en las respuestas inmunitarias locales en los sitios distales de la mucosa, incluidos los pulmones. Se ha descubierto que Bifidobacterium y Lactobacillus ayudan a eliminar el virus de la influenza en el tracto respiratorio. Los probióticos mejoran los niveles de interferones, anticuerpos en las mucosas pulmonares y la actividad de las células NKlas células presentadoras de antígenos. En general, los probióticos ejercen efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores a través de la modulación de las vías NF-κB, MAPK y receptores de reconocimiento de patrones (PRR) que disminuyen las respuestas mediadas por Th2 y regulan positivamente las respuestas Th1. Teniendo en cuenta el papel de los probióticos en la mejora de la respuesta inmune innata del huésped, así como los efectos antiinflamatorios, y considerando el hecho de que la afectación intestinal y los enterocitos pueden ser reservorios de la infección por SARS-CoV-2, los probióticos pueden utilizarse como profilácticos y como adyuvantes para combatir la patogenia de la COVID-19.

LACTOFERRINA

La lactoferrina es una glicoproteína natural y no tóxica que se ha estudiado contra una amplia gama de virus, incluido el SARS-CoV, que está estrechamente relacionado con el SARSCoV-2. Inhibe la entrada viral mediante la unión a moléculas de la superficie celular o partículas virales o ambas. También se sabía que suprimía la replicación del virus como en el caso del VIH. Por lo tanto, juega un papel crucial en la prevención de la entrada y replicación del virus. Los estudios han demostrado que ejerce efectos inmunomoduladores y antioxidantes al inducir la activación de las células T, suprimiendo los niveles de interleucinas, incluidas IL-6, TNF-α y regulando negativamente la ferritina. Además, la lactoferrina saturada de zinc ejerce un efecto antiviral más potente. Se utiliza principalmente como aditivo nutricional en fórmulas infantiles y estudios clínicos, con dosis que oscilan entre 100 mg y 4,5 g al día para diversas indicaciones sin aparentes toxicidades.

QUERCETINA

La quercetina es un conocido bioactivo antioxidante, antiinflamatorio y antiviral. También limita la producción de la COX y lipoxigenasa (LOX). Los estudios también han demostrado que la quercetina tiene efectos antivirales en los virus de ARN y ADN. Inhibe la entrada del virus y la fusión viral-celular y reduce la expresión de citoquinas proinflamatorias y la inflamación pulmonar inducida por rinovirus. Además, se ha demostrado que el metabolito de la quercetina (4 ’,5-diacetiloxi-3,3’,7-trimetoxiflavona) inhibe la replicación del picornavirus al inhibir el complejo RNA replicasa. Además, como se observa en los modelos de predicción, la quercetina se une a la proteína S del SARS-CoV-2 en su región receptora del huésped o a la interfaz ACE2 humana-proteína S, lo que interfiere en la entrada del virus en las células, lo que indica su potencial terapéutico. Esta predicción es consistente con los informes de que tanto la quercetina como la luteolina inhiben la infección por el virus del SARS-CoV. Además, otros estudios también han encontrado que la quercetina en combinación con VC induce efectos antivirales e inmunomoduladores sinérgicos contra la COVID-19.

La revisión concluye que existe una plétora de literatura científica que proporciona evidencia sobre las propiedades inmunoestimulantes, antiinflamatorias, antioxidantes y antivirales de varios fitonutrientes y nutrientes, como se resume en la Figura 1. La utilización de estos compuestos, en una dosis correcta, puede proporcionar una terapia tanto profiláctica como adyuvante contra la COVID-19.

Mrityunjaya M, Pavithra V, Neelam R, Janhavi P, Halami PM, Ravindra PV. Immune-Boosting, Antioxidant and Anti-inflammatory Food Supplements Targeting Pathogenesis of COVID-19. Front Immunol. 2020 Oct 7;11:570122. doi: 10.3389/fimmu.2020.570122. PMID: 33117359; PMCID: PMC7575721.

NUTRACÉUTICOS CON POTENCIAL PARA AUMENTAR LA RESPUESTA DEL INTERFERÓN

A la luz de la preocupación mundial con respecto al reciente brote del SARS-CoV-2, dos descubrimientos recientes señalan un camino hacia medidas nutracéuticas efectivas para potenciar la respuesta del interferón tipo 1[1] frente a los virus ARN.

La activación del receptor 7 tipo toll (TLR7) por el ARN viral atrapado dentro de los endosomas, proporciona un estímulo clave para la inducción del interferón tipo 1. Selemidis y col. han demostrado recientemente que, dentro de los endosomas de los macrófagos alveolares humanos, tales virus evocan la producción de superóxido por parte de los complejos NADPH oxidasa dependientes de la NOX2. Este fenómeno se ha demostrado con una amplia gama de virus ARN, incluidos rinovirus, virus sincitial respiratorio, virus de la parainfluenza humana, virus de la metaneumonía humana, virus Sendai, virus del dengue y VIH. Además, la generación posterior de peróxido de hidrógeno dentro de estos endosomas conduce a una oxidación del Cys98 en el TLR7 que bloquea la capacidad de este receptor para transmitir una señal, con lo que aumenta la producción de interferón tipo 1. En los macrófagos deficientes en la actividad de la NOX2, ya sea genéticamente o debido a la administración de un inhibidor de la NOX2 (como gp91ds-TAT), la producción de interferón tipo 1 fue notablemente mayor en respuesta a la infección por el virus ARN.

Estos hallazgos apuntan a la posibilidad de que los nutracéuticos capaces de inhibir la NOX2, promover la eliminación del peróxido de hidrógeno o ayudar a la restauración de la estructura nativa del Cys98 en el TLR7, puedan aumentar la inducción mediada por el interferón – TLR7 y anticuerpos antivirales.

Se sabe que las bajas concentraciones intracelulares de bilirrubina no conjugada generadas por la activación de la hemooxigenasa-1 (HO-1) inhiben la actividad de la NADPH oxidasa dependiente de la NOX2; esta es probablemente una misión homeostática clave de la HO-1. Además, se ha informado que la biliverdina, el producto HO-1 que se convierte rápidamente en bilirrubina dentro de las células, aumenta la respuesta de interferón tipo 1 al virus ARN de la hepatitis C en las líneas celulares de hepatocitos. Además, se informa que la inducción de HO-1 potencia la respuesta de interferón tipo 1 al virus de la gripe. Se sabe que los nutracéuticos inductores de Fase 2, como el ácido ferúlico, el ácido lipoico o el sulforafano, promueven la inducción de HO-1 y, por lo tanto, pueden tener alguna utilidad para aumentar la respuesta al interferón tipo 1.

Además, se ha demostrado que la ficocianobilina (PCB), grupo cromófor de cianobacterias como la espirulina y muchos tipos de algas verde-azuladas, imita la actividad inhibidora de la NAPDH oxidasa de la bilirrubina no conjugada, probablemente porque se convierte rápidamente dentro de las células en ficocianorrubina, un compuesto muy similar en estructura a la bilirrubina. Este fenómeno probablemente explica muchos de los profundos efectos antioxidantes y antiinflamatorios observados cuando la espirulina, la ficocianina (proteína de la espirulina que incorpora PCB como cromóforo) o la propia PCB se administran en modelos de patología humana en roedores. Por lo tanto, la ingestión de espirulina o de extractos de espirulina enriquecidos en PCB pueden aumentar la respuesta al interferón tipo 1 en el contexto de la infección por virus ARN.

Las consecuencias posteriores de la producción de peróxido de hidrógeno también podrían abordarse mediante nutracéuticos inductores de la Fase 2, ya que inducen la síntesis de varias enzimas antioxidantes como el glutatión. La producción de glutatión también puede promoverse mediante la administración de nacetilcisteína (NAC), que ha demostrado ser protectora en modelos de ratón infectados con el virus de la influenza. En un estudio clínico controlado de 6 meses de duración que incluyó a 262 sujetos, principalmente de edad avanzada, los que recibieron 600 mg de NAC dos veces al día, en comparación con los que recibieron placebo, experimentaron significativamente menos episodios similares a la gripe y días de confinamiento en cama. Solo el 25% de los sujetos infectados por el virus en el grupo de la NAC desarrollaron síntomas, en comparación con el 79% de los de placebo. (los autores encuentran muy lamentable que no se haya hecho ningún esfuerzo para replicar este estudio, realizado hace más de 20 años). La utilidad particular de la NAC en los ancianos podría reflejar el hecho de que los niveles de cisteína en plasma y los niveles de glutatión celular tienden a disminuir con la edad.

Dado que el selenio es un cofactor esencial para ciertas peroxidasas, y la deficiencia de selenio ha sido endémica en ciertas regiones de China y otras partes del mundo, asegurar la ingesta de selenio también podría ser adecuada en este contexto. No es sorprendente que la gripe sea más patógena en ratones con deficiencia de selenio, y su deficiencia también aumenta la velocidad a la que los virus pueden mutar, promoviendo la evolución de cepas que son más patógenas y capaces de evadir la vigilancia inmune.

 

Los antioxidantes también pueden proteger al disminuir la inflamación pulmonar excesiva

Es importante destacar que el impacto antiinflamatorio de tales nutracéuticos antioxidantes también podría calmar la reacción inflamatoria excesiva dentro del parénquima pulmonar provocado por infecciones virales, cuya letalidad está mediada por un síndrome de dificultad respiratoria aguda. Estos nutracéuticos podrían disminuir la propagación viral como amortiguar la señalización proinflamatoria.

La administración de glucosamina puede regular la activación de la MAVS

Otro mediador clave de la respuesta al interferón tipo 1 es la proteína de señalización antiviral mitocondrial (MAVS), que se oligomeriza en respuesta a la activación de los detectores de virus ARN citosólico, y posteriormente participa en la activación del factor regulador de interferón IRF3. Duan y col. han demostrado recientemente que la infección por el virus ARN promueve la O-GlcNacilación (O-GlcNacAc) de la MAVS en múltiples sitios, y que esto hace que la MAVS sea susceptible a la ubiquitinación ligada a K63 que le permite activar el IRF3. Alimentar a los ratones con una dieta enriquecida con glucosamina (2.5% en peso) mejora notablemente la supervivencia de los infectados con el virus de la influenza. Este nuevo hallazgo apunta a la posibilidad de que la suplementación con altas dosis de glucosamina puede ayudar a prevenir y controlar las infecciones por el virus ARN. Mientras que la vía de biosíntesis de hexosamina es capaz de generar UDP-N-acetilglucosamina en ausencia de glucosamina exógena, la administración de glucosamina puede mejorar aún más el conjunto intracelular de este compuesto, aumentando así la extensión de la O-GlcNacilación provocada por una infección viral. La dosis dietética empleada en este estudio es bastante alta en el contexto de la experiencia clínica previa: el 2.5% de una dieta humana que proporcione 400 g de peso seco al día correspondería a 10 g de glucosamina, pero una ingesta de 3 g al día sería práctica y está dentro del rango de experiencia clínica previa. Es posible que se requieran altas ingestas para obtener un beneficio clínico significativo, ya que este compuesto se absorbe de manera bastante ineficiente después de la administración oral.

Ácido ferúlico 500-1.000 mg
Ácido lipoico 1.200-1.800 mg (en lugar de ácido ferúlico)
Espirulina 15 g (o 100 mg de PCB)
N-acetilcisteína 1.200–1.800 mg
Selenio 50-100 mcg
Glucosamina 3.000 mg o más
Zinc 30-50 mg
Betaglucanos 250-500 mg
Saúco 600–1.500 mg

Tabla 1.- Sugerencias de dosis diarias provisionales para nutracéuticos que podrían ayudar a controlar los virus ARN, incluidos la influenza y el coronavirus

Hacia una práctica estrategia nutracéutica para hacer frente a las infecciones por el virus ARN

En vista de lo anterior, la administración de espirulina (o un extracto de espirulina enriquecido en PCB), un inductor de Fase 2 (como ácido ferúlico, ácido lipoico o sulforafano), N-acetilcisteína, selenio y altas dosis de glucosamina, es de esperar que ayuden a prevenir y controlar las infecciones por el virus ARN al amplificar las funciones de señalización del TLR7 y la MAVS al evocar la producción de interferón tipo 1. También se podría incluir betaglucano de levadura de cerveza, que puede amplificar la activación de las células dendríticas a través de los receptores dectina-1 y CR3; este agente ha documentado clínicamente los efectos inmunoestimulantes y se ha demostrado que protege a los ratones expuestos al virus de la gripe (las preparaciones de ciertos hongos y algas marinas tienen una actividad comparable). Un óptimo estado de zinc, particularmente en los ancianos, también parece ser prudente, ya que apoya la función efectiva de varias células inmunitarias. Ciertas preparaciones a base de plantas han demostrado potencial para controlar o mitigar los síntomas de infecciones como la influenza y otros virus ARN. Los extractos de saúco, en particular, tienen una evaluación clínica considerable y se ha encontrado que son beneficiosos en la gripe y el resfriado común. Dado que la baya del saúco es una fuente muy rica de antocianinas, es posible que su impacto en los virus pueda estar mediado, al menos en parte, por el ácido ferúlico, un metabolito que aparece en el plasma después de la ingestión de antocianinas. La Tabla 1 ofrece algunas sugerencias preliminares de los nutracéuticos discutidos anteriormente en los que se puede esperar una acción frente a los virus. La continua investigación nos puede reportar preparaciones prometedoras con fitoquímicos específicos que puedan influir en la patogenicidad de los virus ARN.

McCarty MF, DiNicolantonio JJ. Nutraceuticals have potential for boosting the type 1 interferon response to RNA viruses including influenza and coronavirus [published online ahead of print, 2020 Feb 12]. Prog Cardiovasc Dis. 2020; S0033-0620(20)30037-2.

[1] Los interferones son citoquinas que se producen para interferir en la replicación del virus y frenan la infección y/o diseminación en las células sanas vecinas. Los interferones se sintetizan en las fases iniciales de la infección, incluso antes de que se activen otras respuestas inmunes. Los dos interferones tipo I mejor caracterizados son IFN-α e IFN-β (Fuente: www.inmunologia.eu)

LA DEFICIENCIA DE SELENIO ESTÁ ASOCIADA CON EL RIESGO DE MORTALIDAD POR COVID-19

Concluimos que el análisis del estado del Se en pacientes con COVID proporciona información del diagnóstico. Sin embargo, la causalidad sigue siendo desconocida debido a la naturaleza observacional de este estudio. Sin embargo, los hallazgos fortalecen la noción sobre un papel relevante del Se para la convalecencia del COVID, y respaldan la discusión sobre la suplementación de Se adyuvante en pacientes gravemente enfermos y con deficiencia de Se.

Actualmente se propone que ciertas vitaminas y minerales como la vitamina CDEseleniozinc… pueden ser partícipes positivos en el desarrollo de la COVID-19, modulando el sistema inmune. Por varias razones, el selenio (Se) muestra una particular relevancia para las infecciones virales entre todas las vitaminas y minerales.

Se sabe que la deficiencia de Se es un factor de riesgo establecido para infecciones víricas  y para el riesgo de muerte por enfermedad grave, como la sepsis o la lesión politraumática. Colectivamente, los estudios disponibles hasta ahora apoyan la idea de que el Se puede ser relevante para la infección y el curso de la enfermedad del COVID-19. Sin embargo, faltan datos sobre el estado del Se en pacientes gravemente afectados por COVID-19 y su supervivencia.

Por ello, los autores han realizado un estudio transversal con 33 pacientes diagnosticados con COVID-19 (mediante PCR) en el Hospital público Klinikum Aschaffenburg-Alzenau, Alemania.  Para determinar el estado de este mineral se analizó la cantidad de selenio, selenoproteínas (SELENOP) y glutatión peroxidasa-3 en suero para determinar si existe una relación entre los niveles de suero del selenio y la supervivencia y gravedad de la infección.

 

Estado del Se en los pacientes con COVID-19 en relación con el rango de referencia de sujetos de control sanos

El estado medio de Se de toda la población se dedujo a partir de n = 1915 conjuntos de datos obtenidos previamente de sujetos adultos sanos que participaron en el estudio transversal EPIC. Los rangos de referencia para las concentraciones séricas totales de Se y SELENOP se dedujeron mediante la determinación del percentil 2.5 a 97.5 de los datos. Según este gran estudio transversal, las concentraciones de SELENOP no están relacionadas con la edad. El criterio elegido del 95% de los datos que constituyen los rangos de referencia clasifica un estado de Se en suero normal cuando reside en el rango de 45.7 – 131.6 µg / L, y 2.56 – 6.63 mg / L para concentración de SELENOP. Según estos rangos de referencia, el 43,4% de las muestras de pacientes con COVID-19 eran deficientes en Se, y el 39,2% eran deficientes en SELENOP.

 

Estado de Se en pacientes con COVID-19 en relación con la supervivencia

Al separar las muestras de los pacientes con COVID-19 sobrevivientes vs fallecidos, la diferencia se vuelve más obvia. En las muestras de pacientes fallecidos con COVID-19, 64.7% y 70.6% mostraron deficiencia de Se y SELENOP, respectivamente, mientras que 37.9% y 31.1% de las muestras de los sobrevivientes tuvieron que clasificarse como deficientes en Se y SELENOP, respectivamente. En consecuencia, se identificó un estado de Se significativamente menor en los no sobrevivientes en comparación con los sobrevivientes con respecto a los tres biomarcadores del estado de Se analizados (ver Tabla 1).

Tabla 1. Valores medios de los biomarcadores del estado del Se en muestras de COVID-19 en relación con la supervivencia.

Todas las muestras Supervivencia Muerte Valor p *
serum Se [µg/L] 50.8±15.7 53.3±16.2 40.8±8.1 P<0.001
serum SELENOP [mg/L] 3.0±1.4 3.3±1.3 2.1±0.9 P<0.001
serum GPx3 [U/L] 246.1±64.4 251.6±69.6 224.8±30.3 P<0.001

* Prueba t de Student, 2 colas, 2 lados, comparación de alta vs. muerte

En particular, el 75% de los valores de pacientes fallecidos están por debajo de los valores medios de los pacientes supervivientes de COVID-19, lo que sugiere que ambos parámetros del estado del Se son valiosos para la identificación de pacientes con curso de enfermedad grave y alto riesgo de mortalidad.

Con respecto a la elección del biomarcador, las concentraciones séricas totales de Se y SELENOP parecen igualmente adecuadas para proporcionar información sobre las posibilidades de supervivencia de los pacientes con COVID-19.

No fue posible una comparación directa del estado de Se en pacientes con COVID-19 con valores de referencia para la actividad de GPx3 como biomarcador, ya que GPx3 no se había determinado en las muestras de la gran cohorte de referencia del estudio EPIC.

La observación de que la deficiencia de Se fue más grave en las muestras obtenidas de los no sobrevivientes en comparación con los sobrevivientes al COVID-19 puede sugerir cierta relevancia del elemento traza para hacer frente al virus y tener una convalecencia exitosa.

Aunque la naturaleza del análisis como un estudio observacional no permite la deducción de las relaciones causales, existen diferentes hipótesis para las vías bioquímicas subyacentes que conducen a las observaciones siguientes:

-El estado del Se puede haber sido relativamente bajo en los pacientes antes de la enfermedad, lo que constituye un factor de riesgo de infección viral como se mostró anteriormente para otras enfermedades. A este respecto, la experiencia con la enfermedad de Keshan o el SIDA puede servir como ejemplos paradigmáticos que destacan la relevancia potencial del Se para el riesgo de infección y el curso de la enfermedad.

-En la enfermedad y en la inflamación aguda, existe un estado bajo de Se potencialmente preexistente, que con el transcurso de la enfermedad puede disminuir aún más los niveles. Esta noción está respaldada por hallazgos similares en otras enfermedades graves, especialmente sepsis y lesión politraumática, donde se ha observado una deficiencia de Se.

-Una estancia más prolongada en la UCI bajo condiciones inflamatorias e hipóxicas puede causar un requerimiento amentado de Se debido a la pérdida continua de éste, ya que el Se de los eritrocitos a menudo permanece normal a pesar de la disminución de Se en tejidos.

-Una respuesta inmune excesiva puede estar directamente relacionada con el estado del Se, ya que el estrés oxidativo puede superar la capacidad de las selenoenzimas protectoras de las familias GPx y tiorredoxina reductasa y antioxidantes de bajo peso molecular. Esta pérdida del equilibrio redox ha sido hipotetizada anteriormente como de relevancia etiopatogénica.

El fuerte déficit en Se y SELENOP observado en la COVID-19 puede ser el resultado de una combinación de las vías e interacciones mencionadas anteriormente. Las medidas de apoyo destinadas a mejorar la biosíntesis de SELENOP en la COVID-19 pueden permitir un mejor control redox y una respuesta más precisa del sistema inmune. Parece significativo, oportuno y prometedor iniciar medidas a nivel poblacional para tratar de identificar sujetos con déficit de Se preexistente, no solo como medida preventiva para infecciones virales, propagación y desarrollo de la virulencia, sino también para reducir el riesgo individual de mortalidad cardiovascular, cáncer y muerte por enfermedad grave.

 

Moghaddam A, Heller RA, Sun Q, et al. Selenium Deficiency Is Associated with Mortality Risk from COVID-19Nutrients. 2020;12(7):E2098. Published 2020 Jul 16. doi:10.3390/nu12072098

USO CLÍNICO DE LA MONOLAURINA COMO SUPLEMENTO

 

 

 

 

En la década de los sesenta, se comercializó por primera vez la monolaurina como suplemento nutricional y hoy se vende en todo el mundo para el apoyo de la función del sistema inmunitario y el equilibrio de la microbiota intestinal. Su uso se ha asociado con una variedad de trastornos, incluidos el resfriado común, la gripe, el herpes simple, el herpes zóster y el síndrome de fatiga crónica. El pionero en utilizar la monlaurina fue el profesor emérito de la universidad dde michigan, Jon J. Kabara que demostró los efectos virucidas de este ácido graso en las envolturas de los virus RNA y DNA.

La monolaurina, conocida como glicerol monolaurato (GML), es un monoéster formado a partir de glicerol y ácido láurico. El ácido láurico es un ácido graso saturado de cadena media de 12 carbonos. La fuente dietética más rica de GML es el aceite de coco, pero también se encuentra en la leche materna y en menor cantidad en el aceite de palma. Aunque el cuerpo puede convertir el ácido láurico en GML por medio de la actividad enzimática, no se sabe qué cantidad ocurre realmente este proceso y actualmente se siguen estudiando su metabolismo y propiedades.

El GML se ha utilizado durante décadas como aditivo (emulsionante y conservante) en la industria alimentaria. La actividad antimicrobiana de los ácidos grasos y sus ésteres es bien conocida, siendo la longitud de cadena, la insaturación (cis, trans) y los grupos funcionales los que afectan esta actividad. El GML es uno de los ácidos grasos más potentes como agente antimicrobiano, siendo hasta 200 veces más eficaz que el ácido láurico en la actividad bactericida contra ciertos microbios según estudios in vitro. Esta potente actividad antimicrobiana es la que ha llevado a algunos científicos a explorar su uso clínico potencial como suplemento nutricional.

Según los datos publicados, se recomienda iniciar la ingesta con dosis bajas y aumentar gradualmente la dosis oral diaria para adultos de 1 hasta 5 gramos de GML. La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) le ha otorgado al GML el estado de generalmente reconocido como seguro (GRAS), pero no ha publicado pautas estándar de dosificación. La estabilidad y solubilidad del GML son bajas en un ambiente acuoso, y la FDA ha declarado que la aplicación tópica de GML también es segura hasta concentraciones de 100 mg/ml.

El presente artículo realiza una revisión narrativa de los estudios publicados sobre las aplicaciones clínicas, eficacia y seguridad del GML como suplemento dietético. De los 190 artículos encontrados, solo 28 cumplieron con los criterios de inclusión.

La actividad antibacteriana del GML está bien documentada. Se ha mostrado eficaz contra una amplia gama de bacterias gram positivas y gram negativas. La eficacia está influenciada por el pH, la temperatura y cualquier agente aglutinante. También es eficaz contra varios biofilms bacterianos, incluidos las producidos por Staphylococcus aureusEnterococcus faecalisPseudomonas aeruginosa y Acinetobacter baumannii (ver Tabla 1).

Tabla 1.- Actividad antibacteriana de la monolaurina (Monolaurato de glicerol)

 

 

 

 

El GML parece aumentar la eficacia de otros agentes antibacterianos in vitro. Por ejemplo, la adición del GML a análogos de la menaquinona, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) y aceite de orégano parece mejorar su capacidad para inhibir el crecimiento de la S. aureus. En un estudio in vivo en humanos, el enjuague con un enjuague bucal con GML disminuye la infección oral por Helicobacter pylori mejor que el tratamiento tradicional de limpieza dental.

Existen estudios in vitro que han demostrado que GML tiene actividad antiviral contra el VIH-1, el virus del herpes simple (HSV) y el citomegalovirus.

Ha demostrado actividad antifúngica in vitro contra Candida albicans en biofilms. Existen preparaciones de geles intravaginales que contienen GML que pueden reducir los recuentos de varias especies de Candida Gardnerella vaginalis. Ninguno de estos geles mostró afectación en el recuento de Lactobacillus ni alteración del pH vaginal.

En un estudio realizado con los aspirados gástricos de bebés prematuros (alimentados con leche materna o fórmulas infantiles estándar de leche de vaca) se demostró, que los recuentos de S. epidermidisEscherichia coli, HSV-1 y el virus de la estomatitis vesicular disminuían 1h después de la ingesta de la leche. Todas estas leches contienen alrededor del 40% al 50% de triglicéridos de cadena media (entre los que se encuentra en mayor proporción el ácido láurico) que son agentes microbicidas activos. Aunque esta evidencia apunta a la actividad antimicrobiana de una variedad de lípidos ingeridos, sí muestra que estos retienen su actividad antimicrobiana en el tracto digestivo, al menos hasta el nivel del estómago.

Existe evidencia in vitro de que el GML tiene un efecto dosis-dependiente sobre la activación y proliferación de los linfocitos T, lo que puede sugerir su uso en el apoyo del funcionamiento del sistema inmunitario. En estudios con modelos animales con células tumorales de carcinoma de Ehrlich implantadas peritonealmente, las soluciones salinas de GML inyectadas inhiben el crecimiento tumoral.

Hasta la fecha, donde existe más evidencia científica como sustancia antimicrobiana en humanos es a nivel intravaginal (tampón vaginal) e intraoral (enjuague bucal). Sin embargo, en los últimos meses se están publicando artículos relacionados con la monolaurina, el ácido láurico y el aceite de coco y su efecto antiviral. Concretamente, Dayrit y colaboradores (2020) y Law y colaboradores (2020) han reportado que el ácido láurico y la monolaurina tiene antividad antiviral in vitro frente al SARS-CoV-2 por tres mecanismos: desintegración de la cubierta del virus, inhibición de la maduración y prevención de la unión de las proteínas virales en las membranas de la célula huésped. Por ello, se deberá estar atentos a las nuevas publicaciones que arrojen mayor evidencia científica sobre la monolaurina, sola o como vehículo de otros fármacos.

Barker LA, Bakkum BW, Chapman C. The Clinical Use of Monolaurin as a Dietary Supplement: A Review of the Literature. J Chiropr Med. 2019 Dec;18(4):305-310.